Aβ Amiloid

Aβ amiloid (beta-amiloid), 40 ila 43 amino asitten oluşan anormal bir peptiddir. Alzheimer hastalığında serebrovasküler duvarlarda ve plak çekirdeklerinde agregat biçiminde birikmektedir. Büyük bir transmembran glikoproteini olan amiloid öncü proteininden (amyloid precursor protein — APP) türetilmekte olup nörotoksik etki gösterdiği öne sürülmektedir.

Etimoloji ve Sembolizm

Aβ sembolünde A amiloidi (amyloid), β (beta) ise proteinin ikincil yapısındaki beta tabaka konfigürasyonunu simgeler. Bu beta tabaka yapısı, proteinin çözünmez agregat oluşturma eğiliminin temel nedenidir. Amiloid terimi ise Latince nişasta anlamına gelen “amylum” sözcüğünden türemiş olup bu proteinlerin nişastaya benzer kıvamda birikme özelliğini yansıtır.

Biyokimyasal Yapı ve Kaynağı

Uzunluk Varyantları

Aβ peptidi farklı uzunluklarda üretilmekle birlikte klinik açıdan en önemli formlar şunlardır:

Aβ40, 40 amino asitten oluşan ve daha çok serebrovasküler duvarlarda biriken formudur. Daha sık üretilir ancak daha az amiloidojenik özellik taşır. Aβ42 ise 42 amino asitten oluşan ve nöronal plaklarda baskın olarak bulunan formudur. Daha az üretilmesine karşın daha yüksek agregasyon eğilimi taşıdığından Alzheimer patolojisinde belirleyici rol oynamaktadır. Aβ43, 43 amino asitten oluşan en uzun form olup en yüksek amiloidojenik potansiyele sahiptir; ancak diğer formlara kıyasla daha az sıklıkla üretilir.

Amiloid Öncü Proteininden Türetilme

Aβ peptidi, nöronal hücre zarında yer alan büyük bir transmembran glikoproteini olan amiloid öncü proteininden (APP) proteolitik kesim yoluyla elde edilir. APP’nin iki farklı işleme yolu mevcuttur.

Amiloidojenik olmayan yol (α-sekretaz yolu) normal koşullarda baskın olan yoldur. Bu yolda APP, α-sekretaz ve γ-sekretaz enzimleri tarafından Aβ bölgesi içinden kesilerek amiloid oluşumu engellenir ve nöroprotektif özellik taşıyan sAPPα fragmenti açığa çıkar.

Amiloidojenik yol (β-sekretaz yolu) ise Alzheimer hastalığıyla ilişkili patolojik yoldur. Bu yolda APP önce β-sekretaz (BACE1) tarafından kesilir ve ardından γ-sekretaz kompleksi tarafından işlenerek Aβ40, Aβ42 veya Aβ43 peptitleri serbestleşir. γ-sekretaz kompleksinin presenilin-1 (PSEN1) ve presenilin-2 (PSEN2) alt birimleri, kesim noktasını belirleyerek üretilen Aβ formunun uzunluğunu doğrudan etkiler.

Patolojik Birikme ve Dağılım

Nöronal Plaklar

Aβ peptidleri özellikle Aβ42 formu çözünmez agregat oluşturarak senil plakları meydana getirir. Bu plaklar iki morfolojik biçimde karşımıza çıkar. Difüz plaklar, belirgin bir çekirdek yapısı içermeyen ve erken dönem birikimi yansıtan plaklardır. Nöritik plaklar ise yoğun bir Aβ çekirdeği etrafında distrofik nöritlerin, aktive mikrogliyanın ve reaktif astrositin toplandığı ileri dönem plaklardır.

Serebrovasküler Amiloid Birikimi

Aβ, özellikle Aβ40 formu beyin kan damarlarının duvarlarında birikerek serebrovasküler amiloid anjiyopatiye (CAA) yol açar. Bu durum damar duvarının yapısal bütünlüğünü bozar ve beyin kanaması riskini artırır.

Bölgesel Dağılım

Aβ birikimi beyinde belirli bir anatomik sıra izler. Braak ve Thal evreleme sistemine göre birikim önce neokortekste başlar, ardından limbik yapılara yayılır ve son aşamada beyin sapı ile serebelluma ilerler.

Nörotoksisite Mekanizmaları

Aβ’nın nörotoksik etkisine ilişkin çeşitli mekanizmalar öne sürülmüştür.

• Oligomerik Toksisite: Günümüzde baskın görüş, olgun fibril agregatlrından ziyade çözünür Aβ oligomerlerinin en toksik formlar olduğu yönündedir. Bu oligomerler sinaptik iletimi bozmakta, membran geçirgenliğini değiştirmekte ve nöronal ölüm süreçlerini tetiklemektedir.
• Oksidatif Stres: Aβ, reaktif oksijen türlerinin üretimini artırarak oksidatif hasara neden olur ve mitokondriyal işlev bozukluğuna yol açar.
• Nöroinflasyon: Aβ agregaları mikrogliyal aktivasyonu uyarır. Aktive mikroglia pro-inflamatuar sitokinler salgılayarak nöronal hasarı derinleştiren kronik bir inflamasyon döngüsü oluşturur.
• Sinaptik Disfonksiyon: Aβ oligomerleri sinaptik plastisiteyi, uzun süreli potansiyasyonu (LTP) ve nöronal iletişimi bozarak bilişsel işlev kayıplarına zemin hazırlar.
• Tau Proteiniyle Etkileşim: Aβ birikiminin tau proteinin aşırı fosforilasyonunu tetiklediği ve her iki patolojinin birbirini güçlendiren bir kısır döngü oluşturduğu öne sürülmektedir.

Amiloid Kaskad Hipotezi

Amiloid kaskad hipotezi, Alzheimer hastalığının patogenezine ilişkin en kapsamlı ve en geniş kabul gören kuramsal çerçevedir. Bu hipoteze göre Aβ birikimi, hastalığın birincil tetikleyicisidir ve aşağıdaki patolojik zinciri başlatır: APP’nin anormal işlenmesi ve Aβ üretiminin artması sonucu Aβ birikimi ve plak oluşumu gerçekleşir. Aβ toksisitesi tau hiperforforilasyonunu ve nörofibriler yumak oluşumunu tetikler. Sinaptik disfonksiyon, nöron kaybı ve nörotransmitter sistemlerinin çöküşü gelişir. Son aşamada klinik demans tablosu ortaya çıkar.

Tanısal ve Terapötik Önemi

Biyobelirteç Olarak Kullanımı

Aβ, Alzheimer hastalığının erken tanısında kullanılan en önemli biyobelirteçler arasında yer almaktadır. Beyin omurilik sıvısında (BOS) Aβ42 düzeyinin düşmesi ve Aβ42/Aβ40 oranının azalması Alzheimer patolojisini güçlü biçimde destekler. PET görüntülemede florbetapir, florbetaben ve flutemetamol gibi amiloid izleyicileri kullanılarak beyin Aβ yükü in vivo olarak görselleştirilebilir. Kan bazlı biyobelirteçler arasında plazma Aβ42/Aβ40 oranı, erken tanı amacıyla araştırılmaktadır.

Terapötik Hedef

Aβ, Alzheimer hastalığı ilaç geliştirme çalışmalarının en yoğun odaklandığı terapötik hedef olmaya devam etmektedir. Bu alanda izlenen başlıca stratejiler şunlardır: Aβ üretimini azaltmaya yönelik β-sekretaz inhibitörleri (BACE1 inhibitörleri) ve *γ-sekretaz inhibitörleri veya modülatörleri, Aβ agregasyonunu engellemeye yönelik agregasyon inhibitörleri, mevcut Aβ birikimlerini temizlemeye yönelik *anti-Aβ monoklonal antikorları (adukanumab, lekanumab, donanumab) ve Aβ üretimine karşı bağışıklık yanıtı oluşturmayı hedefleyen amiloid aşıları.

İlgili Kavramlar

• APP (Amyloid Precursor Protein): Aβ’nın türetildiği büyük transmembran glikoproteinidir.
• BACE1: Beta-sekretaz enzimi olup amiloidojenik yolda APP’yi kesen ilk enzimdir; önemli bir terapötik hedeftir.
• Presenilin: γ-sekretaz kompleksinin katalitik alt birimidir; PSEN1 ve PSEN2 gen mutasyonları erken başlangıçlı ailesel Alzheimer hastalığının en sık nedenleri arasındadır.
• Senil plak: Aβ birikiminin nöronal dokudaki son ürünü olan ve Alzheimer hastalığının patolojik tanı kriteri olan yapıdır.
• Tau proteini: Aβ patolojisiyle etkileşime giren ve nörofibriler yumakları oluşturan mikrotübül ilişkili proteindir.
• Serebrovasküler amiloid anjiyopati (CAA): Aβ’nın beyin damar duvarlarında birikmesi sonucu gelişen ve beyin kanaması riskini artıran vasküler patolojidir.
• Amiloid kaskad hipotezi: Aβ birikimini Alzheimer hastalığının birincil tetikleyicisi olarak kabul eden ve hastalığın patogenezini açıklayan temel kuramsal çerçevedir.

Not: Aβ amiloid, onlarca yıldır yoğun araştırmanın odağında olmasına karşın Alzheimer hastalığının patogenezi tam olarak aydınlatılamamıştır. Amiloid kaskad hipotezini temel alan pek çok klinik girişimin başarısız olması, hastalığın patogenezinde Aβ’nın yanı sıra başka mekanizmaların da belirleyici rol oynadığını düşündürmektedir. Günümüzde lekanumab ve donanumab gibi anti-Aβ monoklonal antikorlarının erken evre Alzheimer hastalığında hastalık seyrini yavaşlattığı gösterilmiş olup bu alandaki araştırmalar hız kazanmaya devam etmektedir.