AAV

AAV, adenoasosiye virüsün (adenoassociated virus) kısaltmasıdır. AAV, insan başta olmak üzere çeşitli omurgalı türleri enfekte edebilen, küçük yapılı, zarfsız bir DNA virüsüdür.

Sınıflandırma ve Yapısal Özellikler

AAV, Parvoviridae ailesinin Dependoparvovirus cinsine aittir. Adındaki “adenoasosiye” ifadesi, bu virüsün bağımsız olarak çoğalabilmek için adenovirüs veya herpes virüsü gibi bir yardımcı virüse (helper virus) ihtiyaç duymasından kaynaklanmaktadır. Yardımcı virüs olmaksızın konak hücreyi enfekte edebilir; ancak aktif çoğalma gerçekleşmez.

Yapısal özellikleri şu şekilde özetlenebilir: Virion çapı yaklaşık 20–25 nanometredir. İkozahedral kapsid yapısına sahiptir. Tek zincirli doğrusal DNA genomu taşır. Genom büyüklüğü yaklaşık 4,7 kilobaz çiftidir. Zarfsız yapısı nedeniyle çevresel koşullara karşı görece dirençlidir.

Biyolojik Özellikleri

Replikasyon: AAV, yardımcı virüs yokluğunda konak hücrenin genomuna entegre olarak latent enfeksiyon oluşturabilir. İnsanlarda entegrasyon tercihli olarak 19. kromozomun belirli bir bölgesinde (AAVS1 bölgesi) gerçekleşir. Bu özellik, diğer virüslere kıyasla daha kontrollü ve öngörülebilir bir entegrasyon profili sunar.

Serotipleri: Günümüzde AAV1’den AAV13’e kadar uzanan ve birbirinden farklı doku tropizmi gösteren çok sayıda serotip tanımlanmıştır. Her serotip farklı doku ve organ sistemlerine tercihli bağlanma özelliği taşır.

Serotip	Tercihli Doku Tropizmi
AAV1	Kas, merkezi sinir sistemi
AAV2	Kas, karaciğer, göz, beyin
AAV5	Beyin, akciğer
AAV8	Karaciğer, kas, göz
AAV9	Merkezi sinir sistemi, kalp, kas

Patojenisite: AAV, insanlarda bilinen herhangi bir hastalığa yol açmaz. Bu özelliği, gen terapisi uygulamalarında tercih edilmesinin temel nedenlerinden birini oluşturur.

Gen Terapisindeki Önemi

AAV, günümüz gen terapisinin en önemli ve en yaygın kullanılan vektörlerinden biri hâline gelmiştir. Rekombinant AAV (rAAV) vektörleri, virüsün kendi genetik materyali çıkarılarak yerine terapötik genin yerleştirilmesiyle elde edilir.

Gen Terapisi Vektörü Olarak AAV’nin Üstünlükleri:

İnsanlarda hastalık oluşturmaması güvenlik açısından en kritik avantajıdır. Bölünmeyen ve bölünen hücrelerin her ikisini de enfekte edebilmesi uygulama alanını genişletir. Uzun süreli gen ekspresyonu sağlayabilmesi terapötik etkinliği artırır. Düşük immünojenite profili taşıması bağışıklık sistemi kaynaklı komplikasyon riskini azaltır. Farklı serotiplerle farklı dokuları hedefleyebilme kapasitesi terapötik esneklik sunar.

Klinik Uygulama Alanları:

AAV tabanlı gen terapisi aşağıdaki hastalık alanlarında klinik kullanım onayı almış veya ileri klinik araştırma aşamasına ulaşmıştır.

Nörolojik hastalıklar alanında spinal müsküler atrofi tedavisinde kullanılan Zolgensma (onasemnogene abeparvovec) AAV9 tabanlı bir gen terapisi ürünüdür ve tek doz uygulamasıyla kalıcı terapötik etki sağlamaktadır. Göz hastalıkları alanında Luksturna (voretigene neparvovec), RPE65 gen mutasyonuna bağlı kalıtsal retinal distrofi tedavisinde onay almış ilk AAV tabanlı gen terapisi ürünüdür. Hemofili alanında Hemofili A ve B tedavisinde AAV tabanlı faktör VIII ve faktör IX gen terapisi ürünleri klinik kullanıma girmiştir. Kas hastalıkları alanında Duchenne müsküler distrofi ve diğer kas hastalıklarında AAV tabanlı terapiler klinik araştırma süreçlerinde ilerlemektedir.

Sınırlılıkları ve Güvenlik Profili

AAV vektörlerinin bazı önemli sınırlılıkları ve güvenlik kaygıları da mevcuttur.

• Taşıma Kapasitesi: AAV vektörlerinin gen taşıma kapasitesi yaklaşık 4,7 kilobaz ile sınırlıdır. Bu durum, büyük boyutlu genlerin terapötik amaçlı aktarımını güçleştirmektedir.
• İmmün Yanıt: Bireylerin önemli bir kısmında doğal AAV enfeksiyonu sonucu oluşan nötralizan antikorlar bulunmaktadır. Bu antikorlar, tedavi amaçlı uygulanan AAV vektörlerine karşı bağışıklık yanıtı oluşmasına yol açarak terapötik etkinliği azaltabilir.
• Yeniden Uygulama Güçlüğü: Nötralizan antikor gelişimi nedeniyle aynı serotiple ikinci kez uygulama yapmak çoğu zaman mümkün olmamaktadır.
• Hepatotoksisite: Yüksek doz AAV uygulamalarında karaciğer toksisitesi bildirilmiş olup klinik araştırmalarda izlenmesi gereken önemli bir güvenlik parametresidir.

İlgili Kavramlar

• Gen terapisi: Hastalıkların tedavisinde terapötik genlerin hücrelere aktarılması stratejisidir.
• Rekombinant AAV (rAAV): Viral genleri çıkarılmış ve yerine terapötik gen yerleştirilmiş mühendislik ürünü AAV vektörüdür.
• Vektör: Gen terapisinde terapötik genetik materyali hedef hücreye taşıyan taşıyıcı yapıdır.
• Dependovirus: AAV’nin ait olduğu, çoğalma için yardımcı virüse bağımlı virüsler cinsidir.
• Serotip: Yüzey antijenlerine göre sınıflandırılan ve farklı doku tropizmi gösteren AAV alt tipleridir.

Not: AAV tabanlı gen terapisi, moleküler tıbbın en hızlı gelişen alanlarından birini oluşturmaktadır. Yeni serotiplerin keşfi, kapsid mühendisliği ve üretim teknolojilerindeki ilerlemeler, AAV’nin klinik uygulama alanlarını genişletmeye devam etmektedir.